Trái Tim Tử Thần kể về cứ sau mỗi 99 năm, Thần chết Kokdu sẽ trải qua 49 ngày ở cõi phàm với mục đích trừng phạt con người. Lần đến trần thế này, anh sống với thân phận của Do Jin Woo. Han Gye Jeol là một bác sĩ, nhưng luôn bị coi thường bởi cô tốt nghiệp tại một trường không mấy danh tiếng. Cuộc sống tẻ nhạt và cô độc của Gye Jeol bỗng chốc thay đổi từ khi Do Jin Woo bước vào đời cô.